糖文庫開始的時間比蛋白質或核酸文庫晚很多. 最初, 一般認為蛋白質控制了活細胞大部分重要的活動而糖是只是部分參與結構構建和能量儲藏. 然而, 最近肌醇等糖系列的信號傳遞分子被發(fā)現(xiàn)而且糖的多種功能被揭示之后, 糖變成了新的文庫候選人.

第一個文庫由 Daniel Kahne (Science)報道. 他的文庫是帶有各種取代基的糖結構文庫. 也就是說, 雖然它是一個糖文庫, 它是一個與天然糖結構不同的小分子型文庫.

天然的糖是各種不同的糖被糖苷鍵連接而成的低聚物. 糖苷鍵可被看作醚鍵, 但是實際上它的水解比醚更容易. 人們早就知道由于產量和a, b立體選擇性的問題合成糖苷鍵的反應不容易. 除此之外, 用其保護多個羥基也是一個爭議.

Scripps研究所的Wong推進了通過幾步快速糖苷反應無需過濾而合成低聚物的研究. 他研究了糖苷反應中的幾百種糖的反應活性然后建造反應速率數(shù)據(jù)庫. 他的策略是選擇反應活性有顯著差異的糖來做反應. 然后, 高反應活性的糖將會首先反應, 而低反應活性的糖將會在相對高活性的反應完成之后再反應, 這樣就合成了低聚物. 為獲得高純度, 所選擇的糖的反應速率必須有顯著差異. 因此, 實際上可能的糖苷反應被限制在3或4種.

 Wong的一罐反應策略

如固相肽合成一樣, 在哥倫比亞大學的Samuel Danishefsky主要研究糖低聚物的固相合成. 他利用用烯糖作糖給體的方法的發(fā)展提出了可能的合成糖低聚物的自動化系統(tǒng). 還有Seeberger, Danishefsky以前的學生, 建造了一個能夠做固相糖低聚物合成的自動化合成儀. 盡管由于低產量它只能合成10個或更少的低聚物, 但它是給這個領域以革命性發(fā)展的一個開創(chuàng)新紀元的方法.